尿細管間質病変の進行に関与するIL-1F6/IL-36α
CKDの病理像は糸球体病変と尿細管間質病変に分けられます。特に後者は、後の腎機能悪化と強く相関するため、尿細管間質病変の程度の把握は患者の予後判定や治療方針決定に重要です。当研究室では、腎病態モデルマウスの尿細管でInterleukin 1 family, member 6 (IL-1F6)/Interleukin 36 alpha（IL-36α）遺伝子が異所性に高発現することを発見しました。IL-1ファミリーは感染防御や炎症制御に重要な分子群であり、マウスでは約10種類（IL-1F1～11）の分子が知られており、そのうちIL-36αを含む5つのサイトカインは、 同一のIL-36受容体（IL1RL2）に結合し、IL-36群を成します。
- 腎病態進行で発現：慢性腎炎や腎線維化モデルマウスで、健常対照マウスよりも腎臓内IL-36α は高発現し、病態進行と共に増加することを発見しました。
- 腎上皮での異所性局在：IL-36αは拡張した遠位尿細管上皮細胞の細胞質・核に発現し、特に緻密斑から周囲の遠位尿細管上皮細胞に発現が波及しました。その他のIL-36群の健常および病態腎における局在も同定しました。
- 発現誘導因子：209/MDCTマウス遠位尿細管上皮細胞株において、IL-36α発現はリポ多糖（LPS）刺激によって誘導されました。
- IL-36受容体の局在：IL-36受容体はマウス腎臓内で遍在する一方、病理像を呈した腎上皮細胞や尿細管間質の浸潤細胞で発現誘導されました。
- シグナル阻害による腎病態改善：ゲノム編集技術でIL-36αKOあるいはIL-36R KOマウスを作出したところ、尿細管間質病変が抑制されました。
このように、IL-36αは傷害を受けた遠位尿細管上皮細胞で産生され、尿細管間質の炎症と線維化の進行に関与する“遠位尿細管上皮細胞の傷害マーカー”であるといえます。イヌやネコ検体を含むさらなる基礎知見の集積により、新たな腎臓病の診断マーカー・治療標的としての可能性を探ります。
図. 障害された遠位尿細管で発現誘導されるIL-36αとその受容体